KEYNOTE-905 - EV + Pembro en MIBC

344

Pacientes

MIBC inelegibles a cisplatino

25.6

Meses de Seguimiento

Mediana

0.40

HR (EFS)

p < 0.001

🎯

Objetivo y Contexto del Estudio

¿Por qué este estudio? El tratamiento estándar para el MIBC es la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino seguida de cirugía. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes no son elegibles para cisplatino, enfrentándose a cirugía directa y altas tasas de recurrencia.

Objetivo primario: Evaluar si la adición en contexto perioperatorio de enfortumab vedotina combinado con pembrolizumab ofrece un beneficio superior en Supervivencia Libre de Eventos (EFS) frente a la cirugía sola en pacientes con MIBC no elegibles para cisplatino.

El desafío del cisplatino:

Los pacientes que no pueden recibir cisplatino (por insuficiencia renal, pérdida auditiva, neuropatía o fragilidad) habitualmente proceden a cistectomía radical directa, lo que se asocia a supervivencia limitada.

Racional terapéutico:

La combinación EV+Pembro ya ha demostrado una actividad antitumoral robusta y es el estándar de atención actual en primera línea para el carcinoma urotelial avanzado. KEYNOTE-905 traslada esta potente estrategia a estadios más tempranos y curativos.

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Diseño del Estudio

Metodología: Ensayo clínico fase III, abierto y aleatorizado, evaluando el impacto de la terapia perioperatoria versus el estándar de cuidado en esta población frágil.

Fase III Aleatorizado Abierto (Open-label) Perioperatorio No elegibles a cisplatino

Asignación:

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir Enfortumab vedotina + pembrolizumab seguido de cirugía y posteriormente la misma terapia en adyuvancia, frente al brazo control de cirugía sola.

Endpoints:

El objetivo primario fue la Supervivencia Libre de Eventos (EFS) por revisión central independiente. Los objetivos secundarios clave fueron Supervivencia Global (OS) y Respuesta Completa Patológica (pCR).

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Características de la Población

Perfil de los pacientes: Población representativa de MIBC avanzado localmente, con edad avanzada y comorbilidades que contraindican el uso de quimioterapia estándar.

✅ Criterios de Inclusión

• MIBC T2 a T4a con N0M0 o T1-T4a con N1M0
• Histología predominantemente urotelial
• Inelegibles o rechazo a cisplatino
• Candidatos a cistectomía radical

📊 Perfil Basal

• Edad mediana: ~73-74 años
• >80% hombres
• ~80% inelegibles por criterios clínicos
• ~77% estadio avanzado T3N0/T4aN0

Estado funcional (ECOG):

Aproximadamente el 13% de los pacientes incluidos presentaba un ECOG de 2, reflejando la fragilidad de esta población del mundo real.

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Esquema de Tratamiento

Intervención perioperatoria: Integración de la terapia sistémica antes y después de la intervención quirúrgica (cistectomía radical).

BRAZO EXPERIMENTAL

EV + Pembrolizumab (n=170)

🧬

Neoadyuvancia

3 ciclos de EV + Pembrolizumab

🔪

Cirugía

Cistectomía Radical + Disección Ganglionar

🛡️

Adyuvancia

EV (hasta 6 ciclos) + Pembrolizumab (hasta 14 ciclos)

CONTROL ESTÁNDAR

Cirugía Sola (n=174)

⏳

Observación

Sin terapia neoadyuvante

🔪

Cirugía

Cistectomía Radical + Disección Ganglionar

📉

Seguimiento

Sin adyuvancia planificada

Viabilidad Quirúrgica:

Importante destacar que la terapia neoadyuvante NO comprometió la capacidad de realizar la cirugía. La cistectomía se completó en el 87.6% de los pacientes del brazo experimental vs 89.7% del control.

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📊 Resultados de Eficacia (EFS y OS)

Eficacia transformadora: El estudio cumplió sus objetivos primarios y secundarios, demostrando una mejora altamente significativa en la supervivencia libre de eventos (EFS), supervivencia global (OS) y tasas de respuesta patológica.

0.40

HR for EFS

p < 0.001

0.50

HR for OS

p < 0.001

74.7% vs 39.4%

EFS a 24 meses

EV+Pembro vs Control

79.7% vs 63.1%

OS a 24 meses

EV+Pembro vs Control

📈 Event-Free Survival (EFS) - Curva Simulada

Enfortumab vedotina + Pembrolizumab

Cirugía Sola (Control)

Resultados Patológicos en el momento de la cirugía

Endpoint Patológico	Enfortumab vedotina + pembrolizumab	Cirugía Sola	Diferencia Absoluta
pCR (Respuesta Completa Patológica) Ausencia total de tumor en vejiga y ganglios	57.1 %	8.6 %	+ 48.5 %
Downstaging Patológico (< pT2N0) Reducción a enfermedad no musculo-invasiva	65.9 %	12.6 %	+ 53.3 %

Medianas de Supervivencia:

Tanto la mediana de EFS como la de OS No se alcanzaron (NR) en el brazo experimental al momento del corte. En el brazo control, la mediana de EFS fue de 15.7 meses y la de OS de 41.7 meses.

⚠️ Perfil de Seguridad

Seguridad manejable: El perfil fue consistente con los datos conocidos en enfermedad avanzada, sin nuevas señales de toxicidad. La terapia no incrementó la incidencia de eventos adversos severos asociados a la intervención quirúrgica.

71.3%

EA Cualquier causa Grado ≥3

vs 45.9% control

45.5%

TRAEs Grado ≥3

Relacionados al tratamiento

Eventos Adversos Frecuentes Relacionados al Tratamiento

Piel y Anexos (Cualquier grado)

• Prurito: 40.1%
• Alopecia: 32.3%

Neutropenia (Grado ≥3)

EV+P: 5.4%

Diarrea (Grado ≥3)

EV+P: 3.0%

Efectos cutáneos (Grado ≥3)

• Prurito: 3.0%
• Sarpullido: 3.0%

Seguridad Quirúrgica:

Durante el periodo de cirugía, la incidencia de eventos graves fue similar a la esperada para una cistectomía radical estándar, demostrando que la neoadyuvancia con EV+Pembro no compromete ni complica inmanejablemente el procedimiento quirúrgico posterior.

🎯 Conclusión e Implicaciones Clínicas

El ensayo KEYNOTE-905 demuestra que la incorporación perioperatoria de enfortumab vedotina y pembrolizumab representa un avance terapéutico crucial en cáncer de vejiga musculo-invasivo.

Impacto Principal: La combinación proporciona una mejora estadísticamente significativa y clínicamente transformadora en la Supervivencia Libre de Eventos (EFS HR 0.40) y Supervivencia Global (OS HR 0.50), logrando un 57.1% de respuestas patológicas completas frente a solo 8.6% con cirugía sola.

Todo esto se logró en una población predominantemente frágil y no elegible para recibir cisplatino, manteniendo un perfil de seguridad manejable que no comprometió la realización de las cistectomías.

🌟

Mensaje Clave: Estos hallazgos postulan a la combinación de enfortumab vedotina + pembrolizumab como un potencial nuevo estándar de tratamiento curativo para pacientes con cáncer de vejiga musculo-invasivo que no son candidatos a quimioterapia con cisplatino.